在创新药研发的实际推进中，III期临床试验往往耗时两三年甚至更长。基于控制资金风险和保护试验参与者的现实需求，研发团队在项目初期经常会提出一个明确的诉求：能不能在试验结束前看一下累积数据？如果药物出现严重安全隐患，或者疗效明确优于对照组，就提前终止试验。

这就是期中分析在实际项目管理中的核心价值。但从统计方法学来看，它并不是简单地“中途打开盲底看一眼”，而是一套有着严格前提的程序。如果在方案设计阶段没有把规则设定清楚，很容易导致最终的临床数据无法通过监管部门的审评。

01.
安全性监查与疗效决策的界限

在规划期中分析时，第一步必须明确这次分析的目的是什么，因为两者的处理逻辑完全不同。

• 如果是单纯的安全性监查，通常由独立数据监查委员会（IDMC）来执行。关于审查频率，行业内的常规经验设定是：高风险药物（如细胞毒类肿瘤药）可能每1-2个月审查一次，中等风险药物每3-6个月一次，低风险药物半年或更长一次。需要强调的是，这仅仅是基于风险特征的操作惯例，无论是FDA指南还是国内的CDE指导原则，都没有对具体时间间隔做硬性规定，具体频率需在DMC章程中明确。安全性监查不涉及疗效对比，因此不需要为了控制假阳性而调整统计标准。

• 但如果涉及疗效决策，情况就完全不同了。只要你在试验中途对主要终点进行了显著性检验，并打算据此做出提前终止的决定，就必然面临一个统计学硬伤：I类错误膨胀。

通俗来讲，如果你反复多次去看数据，即使药物实际上没有疗效，由于随机波动的存在，最终也有很大概率会得出“有效”的错误结论。为了防止这种错觉，我们在做疗效期中分析时，必须预先设定比常规更严格的统计标准。

02.
如何设定正确的统计门槛

为了控制上述的“假阳性”风险，我们需要在方案中预先规定Alpha消耗函数。O’Brien-Fleming（OBF）方法是其中比较经典及保守的策略。

在常规的统计学设定中（双侧α=0.05，计划在信息量达到50%、75%和100%时进行三次分析），通过标准统计学软件计算，采用Lan-Demets近似的OBF对应的Z值界值如下表所示：

Z值可以简单理解为统计上的“及格线”。OBF方法的核心特征是：在试验早期设定极高的拒绝门槛（Z值需达到2.96），而在最终分析时，门槛会下降到非常接近常规的1.96。这种设定的好处是，它几乎不会损耗试验最终的检验效能，对最终得出可靠结论最稳妥；但代价是，在早期极难达到提前终止的条件。

03.
适应性设计的实操红线

除了成组序贯设计，现在样本量再估计（SSR）等适应性设计也很常见。在实操中有一条绝对红线：SSR操作必须在盲态下进行或由IDMC在非盲状态下执行。

期中分析是控制临床试验风险的有效工具。作为研发人员，在推进关键性临床研究项目时需要明确：任何涉及揭盲和疗效判断的期中操作，都不能在试验进行中临时起意，必须在第一例试验参与者入组前，在方案和统计分析计划（SAP）中把所有边界和规则彻底锁定。

声明：
本文仅代表有临来雅基于现行统计学指导原则及实操经验的学术探讨。文中涉及的统计界值均基于经典参数模型计算，具体试验设计请务必以生物统计师计算结果及最新版SAP为准。文中观点如有疏漏之处，恳请业界同仁、统计学者及监管专家不吝批评指正。本公众号及作者不对因参考本文直接用于申报或商业决策所产生的任何后果承担责任。

参考文献：
[1] O’Brien, P. C., & Fleming, T. R. (1979). A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics, 35(3), 549-556.
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[3] Jennison, C., & Turnbull, B. W. (2000). Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials. Chapman & Hall/CRC.
[4] U.S. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Clinical Trial Sponsors: Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees. (2006).
[5] 国家药品监督管理局药品审评中心. 《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》. (2022).[6] ICH E9 (R1). Statistical Principles for Clinical Trials - Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. (2019).

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