一、mTOR抑制剂的研发格局

截至目前，已经有多款mTOR抑制剂在肿瘤适应症上市。FDA分别于1999、2007和2009年批准了3种雷帕霉素的水溶性衍生物——西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司。临床最常用的依维莫司^[1]适用于治疗以下肿瘤患者：

• 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

• 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

• 无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（NET）成人患者。

• 联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2 阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

除了西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司外，还有多款mTOR抑制剂已经进入关键Ⅲ期，临床研究中的适应症涵盖HR阳性乳腺癌、子宫内膜癌、神经内分泌瘤等（见表1）。

表1 已上市及进入关键Ⅲ期的mTOR抑制剂

sapanisertib，又称tak-228、mln0128和ink128，是日本武田制药一款临床Ⅱ期在研的以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)为靶标的小分子抗肿瘤抑制剂。目前临床试验结果表明，对多种实体瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性效果比较好。它的研发实际已经有十几年，在2022年获得获得美国FDA的认可，被授予了“评审快速通道”资格，如果后续的更大规模临床试验获得成功，有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌，这为mTOR抑制剂的临床开发提供了新的思路。

肺鳞癌中，Keap1突变约12%，NFE2L2突变约15%，二者一般不会共存。美国国家癌症研究所（NCI）发起了sapanisertib的单臂、开放、多队列、多中心II期临床试验（NCT02417701）^[2]，队列1为NFE2L2的晚期/复发性肺鳞癌患者，队列2为KEAP1突变的晚期/复发性肺鳞癌患者，队列3为KRAS/NFE2L2或KEAP1突变的晚期/复发性NSCLC患者，均接受sapanisertib 3mg每天一次的治疗，每四周一个疗程，直至疾病进展或无法耐受不良反应或其它原因。队列1纳入12例患者，其中11例可供评估，总有效率27%，中位无进展生存期8.9月。队列2纳入6例患者，总有效率17%，中位无进展生存期3.7月。队列3纳入6例患者，总有效率0%，中位无进展生存期2.1月。签于队列一的有效率结果十分优秀，又启动了CX-228-301研究（NCT05275673），这是一项单臂、开放、多队列、多中心II期临床试验，难治性/复发性肺鳞癌患者按NFE2L2突变分成二组，再各随机分层，接受沙帕色替3mg每天一次或2mg每天二次的治疗，直至疾病进展或无法耐受不良反应或其它原因。目前该研究正在进行中，尚无结果披露。

二、流行病学

肺癌中约85%的患者被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。

在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤；而 70%的乳腺癌被称为激素受体阳性（HR+、HER2 阴性）乳腺癌。

2017年中国神经内分泌肿瘤的世界人口标化发病率（世标发病率）为1.14/10万^[3]，低于美国同期的神经内分泌肿瘤世标发病率（6.26/10万）。然而趋势分析显示，2000-2017年间，中国和美国神经内分泌肿瘤的发病率分别以每年9.8%和3.6%的速度上升。

三、mTOR抑制剂的开发策略

基于依维莫司和sapanisertib的开发策略，后续mTOR抑制剂的临床开发，可以考虑的适应症有NFR2突变的非小细胞肺癌（肺腺癌和肺鳞癌均可考虑，后续根据结果再进行细分）、HR阳性的乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌。考虑到其他竞品子宫内膜癌的临床研究结果也还不错，依维莫司也被CSCO推荐作为子宫内膜癌的临床用药，所以子宫内膜癌也建议开发。

参考文献：

[1] CDE.依维莫司说明书.

[2] Paul K. et al. Targeting NFE2L2/KEAP1 Mutations in Advanced NSCLC With the TORC1/2 Inhibitor TAK-228. Journal of Thoracic Oncology Vol. 18 No. 4: 516–526

[3] Journal of Thoracic Oncology, Volume 18, Issue 4, 516 - 526国家癌症中心，Incidence and survival of neuroendocrine neoplasms in China with comparison to the United States.

撰写：武亚玲