每一次T细胞激活的背后，都隐藏着一场需要精准调控的免疫风暴。

一项荟萃分析^[1]表明：在细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤的患者中，超过81.5%会发生细胞因子释放综合征（CRS）。这一数据凸显了细胞免疫疗法毒性管理的紧迫性。

随着全球首款TCR-T疗法Tecelra在2024年获批用于肉瘤治疗，以及TCR双抗药物替本福司（Kimmtrak）在葡萄膜黑色素瘤中的成功应用，TCR-T疗法的安全监测体系正面临全面升级。

一、核心战场：CRS与ICANS

细胞因子释放综合征（CRS）是TCR-T疗法最常见的不良反应。其本质是T细胞激活后大规模释放IL-6、IFN-γ等炎性因子引发的全身炎症反应。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可作为CRS的一部分或作为一个独立的过程发生。血液和脑脊液中高水平的炎性介质和细胞因子可能通过内皮激活损害血脑屏障，导致血流动力学不稳定、毛细血管渗漏和消耗性凝血障碍。ICANS的临床表现多种多样，包括脑病（意识模糊或谵妄）、表达性失语或其他语言障碍、运动无力、震颤、头痛、痫性发作、意识水平下降，以及罕见的弥漫性脑水肿。

常规不良事件评价标准（CTCAE）对细胞治疗毒性不适用。目前CRS及ICANS均采用ASTCT共识指南。

根据ASTCT共识指南分级标准：

二、其他常见不良事件

除CRS和ICANS外，TCR-T治疗还需警惕其他三类常见不良事件：

• 血液系统毒性最为普遍。一项荟萃分析^[1]显示，在血液系统恶性肿瘤患者中，3级以上中性粒细胞减少发生率高达72.3%，显著增加感染风险。而在实体瘤患者中，淋巴细胞减少同样突出，3级以上发生率达51.96%。
• 感染风险贯穿治疗全程。一方面来自T细胞回输前的淋巴细胞清除化疗，另一方面源于治疗导致的B细胞耗竭和免疫球蛋白缺乏。
• 肿瘤溶解综合征。虽相对少见，但可能致命。当TCR-T细胞快速清除大量肿瘤细胞时，会突然释放大量代谢产物，导致高钾血症、高尿酸血症等电解质紊乱，甚至引发急性肾衰竭。

三、毒性分级管理

分级管理策略已成国际共识：

• 1-2级CRS：暂停输液，给予退热药和补液支持
• 3-4级CRS：使用托珠单抗（8mg/kg）阻断IL-6通路，或糖皮质激素抑制全身炎症
• ICANS：优先使用皮质类固醇，IL-6抑制剂因可能加重神经毒性而受限。

四、长期随访

长期随访不可或缺。国家监管机构要求对细胞治疗产品进行15年随访，前5年为主动监测。特殊关注点包括：

• 儿童生长发育和神经认知影响
• 继发恶性肿瘤风险（如载体插入致癌基因位点）
• 持续性血细胞减少和自身免疫性疾病

五、未来方向：从被动应对到主动预防

• 工程化TCR-T设计从源头降低毒性。
• 下一代安全管理的核心在于融合：可穿戴设备实时传输的生理参数、AI模型预测的毒性风险、中心实验室的细胞因子数据，都将汇入统一平台，方便项目组对毒性管理进行主动预防。

参考文献

[1] Zhu, Youwen et al. Treatment-related adverse events of chimeric antigen receptor-T therapies for cancers in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. eClinicalMedicine, June 2025, Volume 84, 103267

撰写：武亚玲