2025年8月1日，苏州国际博览中心CBI核酸论坛济济一堂。有临医药首席医学官韩海雄博士以《mRNA肿瘤疫苗临床开发的策略与实操》为题，系统阐述了mRNA肿瘤疫苗从适应症选择到个体化落地的完整开发链条。

mRNA肿瘤疫苗的开发前景及挑战

mRNA肿瘤疫苗的研发核心优势在于的个体化治疗潜力——多靶点负载能力、“按需定制”（个体化针对肿瘤抗原或特定突变进行快速响应）。但因其临床前仅能验证平台共性特征，亟待建立可预测临床反应的转化模型以弥合临床前与临床间的缺口。

再者，个体化药物的开发路径显著增加了临床转化复杂性。与传统药物“工厂→患者”的流程不同，其“患者→工厂→患者”的闭环模式不仅引入多重变量，更面临肿瘤治疗时间窗的严峻挑战，制约了治疗的可行性。

面对个体化疫苗的监管空白，韩博援引CDE 2023年《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则》强调，个体化疫苗需参考基因治疗产品要求，但不可机械套用。针对国内联药需IND批件的差异，建议通过IIT研究探索联药方案，并提前与CDE沟通试验设计。需要借鉴整个领域的法规，从药物特征和适应症人群出发，以评估法规对其要求。

适应症选择与开发策略核心要点

肿瘤免疫治疗药物的成功验证了免疫治疗路径的临床可行性，并昭示了mRNA技术的广阔前景。现有免疫治疗药物可显著增强mRNA疫苗疗效，也是选择适应症时的重点考量。

• 适应症建议尽量选择肿瘤免疫治疗成熟领域

优先布局PD-1抑制剂已获批适应症，并于立项阶段系统评估PD-1抑制剂的适应症覆盖范围与临床可及性，为联合用药策略提供依据。

• 开发策略需实现双重突破

剂量设计应摒弃传统毒性驱动模式，同时疗效评估需转向早期生物标志物。应重点监测免疫激活信号，为早期决策提供依据。

• 安全性优势夯实联药基础

mRNA疫苗单药及联用安全性良好，此特性使其天然适配联合治疗方案，但需重点优化给药频次与间隔周期以提升协同效应。

• 非临床与临床数据衔接

需基于非临床数据设计爬坡剂量及给药频率，支撑IIT研究方案与IND申报。

• 剂量优化新路径

给药剂量和给药频率甚至给药途径跟疗效可能有关，建议综合考量。

• 替代指标决策价值

早期生物标志物是破局单药ORR局限的关键。应在接种后窗口期动态监测免疫激活信号，替代肿瘤缩小等滞后指标，加速开发决策。

临床试验的实操考量

最引发共鸣的是个体化疫苗的实操困境。从患者筛选至回输用药，需跨12个环节、9个参与方协同，其中隐藏重重风险——路径复杂性要求新增组织采集、靶点设计及定制生产环节，多部门协同增加不确定性；组织质控困境源于肿瘤异质性导致的样本状态变化，以及治疗窗与制备周期的时间倒挂矛盾，穿刺后需即刻低温保存；生产风险则涉及AI靶点预测未成熟、原液质检延误治疗、冷链温控严苛等问题。

应对上述难点需要构建标准化体系：通过规范组织采集时点及操作程序确保样本代表性，建立全链条时效监控机制压缩关键节点耗时，强化生产环节质量反馈实现风险前置管控，并完善跨部门协作体系以驾驭多线程流程。只有将闭环路径中的每个环节精确衔接，才能为个体化治疗赢得时间窗口。

韩博最后总结，研究者发起（IIT）研究虽受监管收紧，但对个体化疫苗仍是重要路径。

其关键价值在于：可加速药物设计迭代、优化生产工艺参数、完善安全性及疗效评估体系，其数据快速反馈与药物调整机制显著提升开发效率。但需警惕其“绕开监管”的争议属性，在满足患者治疗需求与保障受试者权益之间寻求平衡。