BF-BOIN（Backfilling BOIN）设计是由袁鹰教授团队提出的基于BOIN的回填设计（BF-BOIN）^[1]，该设计主要用于I期临床试验的剂量探索，尤其适用于需同时优化安全性与疗效的场景。例如：

• 靶向药物和免疫疗法：这些药物的最佳剂量（如OBD，最优生物剂量）可能低于传统最大耐受剂量（MTD），需多剂量数据支持。
• 需缩短研发周期：通过回填队列提前收集更多剂量、更多疗效数据，减少II期推荐剂量（RP2D）的验证时间。
• 多中心协作试验：通过回填增加患者招募机会，促进机构参与。

BF-BOIN设计思路

BF-BOIN设计的核心思路是通过动态回填机制，在保证安全性的前提下，高效收集多剂量数据，以支持未来剂量优化（如RP2D的选择）。具体思路如下：

保留BOIN的核心优势

• 模型辅助的简单性：沿用BOIN的决策表，无需复杂模型计算，仅需比较当前剂量毒性率与预设边界（λ_e和λ_d）即可决定剂量升降。
• 快速MTD识别：通过固定队列（如3人/队列）逐步探索剂量空间，优先完成剂量递增目标。

动态回填机制

• 何时开启回填：当某剂量（b）同时满足以下条件时，允许回填：

1. 安全性验证：b低于当前剂量（c），且已通过BOIN的安全性检查（未触发降剂量或淘汰）。
2. 疗效信号：在b或更低剂量观察到至少1例临床应答（如肿瘤缓解）。

• 回填优先级：在剂量递增队列未满时优先分配患者至递增队列；队列满后分配至最高可用的回填剂量。

安全性控制

• 关闭回填的条件：

1. 单剂量毒性超标：回填剂量b的累积毒性率超过BOIN降剂量边界（λ_d，如29.7%）。
2. 合并剂量毒性超标：若将b与更高剂量（b+1）的数据合并后，毒性率仍超过λ_d，则关闭b的回填（避免因小样本误差误判）。

• 动态调整：被关闭的剂量可能因后续数据更新而重新开放，确保灵活性。

数据整合与冲突解决

• 冲突场景：

• 解决策略：

• 示例：若回填剂量2的毒性率高于当前剂量3，合并剂量2-3的数据重新计算，避免孤立数据误导决策。

目标导向的样本量管理

• 剂量递增部分：以MTD识别为核心，设置最大样本量（N_esc）和单剂量上限（n_stop=9）。
• 回填部分：单剂量样本量上限（n_cap=12），防止过度收集低剂量数据。
• 平衡效率与信息量：在加速MTD探索的同时，为RP2D选择积累足够低剂量数据。

BF-BOIN设计的执行要点

在实际执行中，可通过Web版http://www.trialdesign.org提供的可视化的应用程序进行BF-BOIN设计的实现，同BOIN设计一样，使用者无需编写程序，只要根据实际情况填写相应的参数即可快速生成决策表格、回填决策等，还可以自定义场景进行试验模拟，其界面简洁、操作直观，能够一键生成。需要注意的是除普通BOIN设计参数外，还需要设置回填剂量上限n_cap，即单个回填剂量最大样本量（含递增部分患者），另外，项目进展中，还需要根据受试者入组情况、DLT评估情况等实时调整接受治疗的受试者例数、完成DLT评估例数、发生DLT事件例数以及临床应答（如肿瘤缓解）例数从而“确定剂量分配”，图例如下：

另外还需要注意严格定义回填开启/关闭条件，避免患者暴露于无效或高毒剂量，并实时监控回填剂量的累积毒性率，及时关闭不安全剂量，具体可参考以下流程图（来源：国际临研AOCRAS）：文献[1]也提供了一个在剂量递增阶段如何回填的示例。

总结

BF-BOIN通过整合回填策略，在保证MTD识别准确性的同时，为RP2D选择提供多剂量数据支持，提升患者安全性及试验效率，特别适用于需多剂量优化的靶向药物和免疫疗法试验。

主要参考文献：

[1] Zhao Y, Yuan Y, Korn EL, Freidlin B. Backfilling Patients in Phase I Dose-Escalation Trials Using Bayesian Optimal Interval Design (BOIN). Clin Cancer Res. 2024 Feb 16;30(4):673-679. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2585. PMID: 38048044.

撰写：李纪杰

审核：张子豹