2024年，TROP2 ADC领域竞争白热化，全球药企争相布局。近日，一场由有临医药医学总监武亚玲博士主讲的直播中，围绕“TROP2 ADC的临床开发策略”主题，针对赛道竞争、机制研究、法规指南及开发路径进行了全面剖析。本文将梳理核心内容，结合最新临床数据与行业动态，为读者呈现TROP2 ADC研发的全景图。

一、TROP2 ADC的赛道竞争与核心挑战

全球研发现状

目前全球已有3款TROP2 ADC获批上市：戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）、Dato-DXd（DS-1062）和SKB264（芦康沙妥珠单抗）。其中，SG凭借在乳腺癌、尿路上皮癌等适应症的突破，一度领跑市场，但其在部分适应症（如尿路上皮癌）的撤回提示了开发风险。Dato-DXd因间质性肺病（ILD）安全性问题在非小细胞肺癌（NSCLC）开发中遇阻，而科伦与默沙东合作的SKB264凭借差异化策略快速推进，成为国内企业的标杆。

TROP-2 ADC 在肺癌、乳腺癌等瘤种竞争激烈，但在胃癌、肝癌等瘤种中仍存在单臂附条件上市的机会。需精准把握不同瘤种的临床需求，灵活调整开发策略，以实现弯道超车。

临床失败主因

TROP2 ADC的开发并非一帆风顺。武博总结了临床失败的三大主因：

1. 安全性控制：

• 脱靶毒性：连接子稳定性不足导致游离毒素释放（如Dato-DXd的ILD事件）
• 血液学毒性：≥3级中性粒细胞减少（SKB264中发生率28.3%）

应对策略：早期研究中嵌入PK/PD动态监测，例如在I期爬坡阶段采用BOIN设计，快速识别毒性阈值，优化剂量方案。

2. 疗效验证不足：低TROP2表达、内化效率差、多药耐药性（如外排泵过表达）

应对策略：通过IHC H-score筛选高表达人群（H>200的卵巢癌患者ORR达61.5%），并结合Simon两阶段设计减少无效队列的样本浪费。

3. 适应症同质化竞争：全球超20款TROP2 ADC在研，乳腺癌、肺癌布局扎堆

应对策略：差异化聚焦肝癌、胆管癌等未满足需求领域，或开发联合疗法（如SKB264+PD-1用于宫颈癌ORR 57.9%）。

案例解析：吉利德自愿撤回SG的尿路上皮癌适应症，直接原因是TROPiCS-04 III期研究中OS未达终点，尽管ORR和PFS有改善趋势，但未能转化为生存获益，凸显了适应症选择与临床终点的设计重要性。

二、TROP2靶点的生物学机制与开发策略

TROP2的肿瘤生物学特性

TROP2（TACSTD2）是一种跨膜糖蛋白，在乳腺癌（90%）、尿路上皮癌（80%）、胃癌（50-60%）等实体瘤中高表达，通过激活MAPK、PI3K/AKT等信号通路促进肿瘤增殖与转移。正常组织中低表达的特性使其成为理想靶点。

差异化开发的关键路径

武博强调，TROP2 ADC的成功需围绕以下策略：

• 适应症选择：聚焦未满足临床需求的瘤种，如三阴性乳腺癌（TNBC）、铂耐药卵巢癌、晚期肝癌等。SKB264在TNBC和子宫内膜癌的II期数据（ORR 38.8%-40%）验证了这一方向。
• 联合治疗探索：与PD-1/L1抑制剂、化疗等联用，以突破单药疗效瓶颈。例如，SKB264联合帕博利珠单抗在宫颈癌中ORR达57.9%，且安全性可控。
• 生物标志物富集：通过TROP2 IHC评分（H-score）筛选高表达人群。ESMO数据显示，H-score>200的卵巢癌患者ORR提升至61.5%。

三、最新临床数据解读与行业动态

突破性进展

• SKB264（科伦/默沙东）：与PD-1联用于宫颈癌的II期研究（ORR 57.9%）为前线治疗提供了新思路。
• SHR-A1921（恒瑞）：针对铂耐药卵巢癌的I期研究显示ORR 48.8%，DCR 97.7%，且未出现ILD或致死性AE，III期研究已启动。
• Dato-DXd（第一三共/AZ）：尽管NSCLC开发受挫，但其在脑转移患者中的颅内ORR（22%）提示了特定人群潜力。

安全性管理

• 血液学毒性：SKB264的≥3级TRAEs以中性粒细胞减少（28.3%）为主，可通过剂量调整与支持治疗控制。
• ILD风险：Dato-DXd的ILD发生率为3%（含1例5级事件），提示需在早期研究中密切监测肺部症状。

专家观点：武博指出，安全性风险管理计划（如DLT设定、PK监测）应贯穿研发全程，同时借鉴CDE指南中的“脱靶风险控制策略”。

四、法规与临床设计策略

CDE指南的核心要求

• 适应症探索：早期采用多重扩展队列设计（如Simon两阶段），快速筛选有效瘤种。
• 生物标志物开发：伴随诊断（如TROP2 IHC检测）需与药物研发同步推进。
• 给药方案优化：通过PK/PD建模确定最佳剂量（如SKB264的5mg/kg Q2W）。

单臂附条件上市机会

针对TNBC、铂耐药卵巢癌等缺乏标准治疗的适应症，单臂II期研究（ORR为主要终点）可能成为快速获批的突破口。

单臂研究设计要点：

• 终点选择：以ORR为核心终点，需与CDE提前沟通阈值（如TNBC ORR≥30%）。
• 患者分层：明确既往治疗线数（如≥2线化疗失败），避免疗效数据被稀释。

中美双报策略：

• FDA突破性疗法认定：铂耐药卵巢癌、SCLC等适应症易获优先审评资格。
• 数据互认：采用相同核心临床设计（如剂量、终点），减少重复试验成本。

五、未来挑战与展望

赛道内卷与差异化竞争

全球超20款TROP2 ADC在研，同质化竞争加剧。科伦、恒瑞等国内企业通过聚焦胃癌、小细胞肺癌等“蓝海”瘤种，或联合疗法设计实现弯道超车。

下一代技术迭代

新型Payload（如TLR激动剂）、双抗ADC、条件激活型连接子等技术的引入，有望进一步提升治疗指数。

最后，武博回答了部分观众问题。其中针对“是否需要通过biomarker TROP2表达水平筛选入组人群”，武博建议：入组时收集肿瘤切片，去检测TROP2表达水平，如果发现阳性和阴性疗效和安全性无明显差异，则可能不需要通过biomarker TROP2表达水平筛选入组人群；如有明显差异，则需要。

随着技术的不断进步和临床研究的深入，TROP-2 ADC 有望在肿瘤治疗领域发挥更大作用，为患者带来更多希望。TROP2 ADC的开发需平衡科学性与效率，从靶点机制到临床设计均需精细化布局。有临医药将继续通过实战项目验证策略，如生物标志物精准分层、适应性临床试验设计、安全性主动管控等为行业提供可复用的经验。未来，脑转移治疗、新型Payload探索等方向值得持续关注。

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小临贴心提示

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