药物临床试验中，当对受试者采取不同干预措施时，往往会涉及多个处理组。为避免受试者的选择偏倚，确保每位受试者都能公平、无偏见地被分配到某一处理组，避免研究者或受试者主观意愿的干扰，并控制除研究因素以外的其他可能会产生混杂效应的非处理因素在组间均衡分布，随机分配原则显得尤为重要。这一原则是临床试验设计必须遵循的三个基本原则之一（另外两个基本原则是：重复，区组化），其目的在于防止因受试者分配的可预测性而引发的潜在偏倚，避免组间出现系统差异，从而确保试验结果的准确性和可靠性。

药物临床试验根据研究中心的数量，可以分为单中心和多中心试验。对于单中心试验而言，信封随机是一种常用的方法。这种方法具有操作简便，节约成本等优点。然而，在通常会跨地域的多中心临床试验中，由于存在地域差异，且各中心在受试者招募、随机入组和药物消耗等方面的影响，信封随机方法操作困难，故现已不再建议使用。《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》提到“若各中心的同质性能够得以保证，建议采用中央随机形式实施随机分配，即所有研究中心在同一系统上基于同一随机编码表进行随机分配；尤其当研究中心较多，样本量较小，各中心间竞争入组，或试验为非盲试验时，中央随机形式更有利于维护不可预测性和盲态”。

随机化分组方法

按照随机化分组的概率在试验中是否保持一致，随机化可以分为固定随机化方法和动态随机化。

• 固定随机化方法：按照事先确定的概率将受试者分配至不同的处理组，并在整个研究中保持分配概率不变。简单随机化、区组随机化、分层随机化、分层区组随机化均为常见的固定随机化方法。
• 动态随机化：在临床试验中受试者随机化分组的概率将根据入组受试者情况而变化的方法。在一些样本量较小但又不能不考虑某些重要分层的情况下，保证各组间的例数和某些重要的分层因素在组间分布接近的情况下，该方法尤为必要。包括偏币法、翁法和最小化法，其中最小化法最为重要。

本文着重介绍固定随机化方法，并结合随机化系统介绍该种方法的实际应用。对动态随机化方法感兴趣的读者可以与我们联系。

固定随机化方法

• 简单随机：又称完全随机，是指以特定概率将受试者分配到每个治疗组，分配到每个治疗组的概率可以相等（例如，1:1 分配给试验组和对照组），也可以不等（例如，2:1 分配给试验组和对照组）。
• 区组随机：是指将受试者在每个区组内进行随机分配的过程。区组长度（区组内计划入组的受试者数）可以相等，也可以不等，关键是区组长度需保持盲态，不应在研究方案中描述区组长度，除设定随机参数配置文件的人员外，受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员均不应知晓区组长度。若区组长度的盲态保持遭到破坏将对试验造成严重偏倚，最终影响疗效评估。
• 分层随机：先按重要基线特征（例如，受试者的病理诊断、年龄、性别、疾病的严重程度、生物标记物等）对受试者进行分层，然后在每层内再进行独立的随机分配，即为分层随机。这些基线特征被称为随机分层因素。在分层基础上，如果各层内采用区组随机分配，则被称为分层区组随机。

案例分享

分层区组随机化

一项II期双盲、多中心试验，包括4个治疗组，采用中央随机系统，拟入组240例受试者。按照1:1:1:1的比例采用区组随机化法随机分配到A组、B组、C组和D组。分层因素为性别（男性、女性）。

所有的受试者均服药5周，每周连续给药5天（周一至周五）。每周领取一次药物。

• 使用分层区组随机化方法，在SAS 9.4中采用Pro Plan，可得到如下的受试者随机表。

备注：随机数字1、5为A组，随机数字2、6为B组，随机数字3、7为C组，随机数字4、8为D组。

• 使用区组随机化方法，在SAS 9.4中采用Pro Plan，可得到如下的药物随机表。

备注：随机数字1、5为A组，随机数字2、6为B组，随机数字3、7为C组，随机数字4、8为D组。

随机系统的使用

有临团队有着丰富的随机化项目经验，常用的系统包括TrialMaster的随机发药系统(RTSM)。针对上述采用分层区组随机的临床试验，下面就以TrialMaster的随机发药系统为例简要介绍如何实现，以及后续的系统使用流程。

因为已经明确了药物组别，药物编号，随机号和分层因素，所以随机化系统的搭建思路非常清晰，不做过多介绍。

系统搭建的时候需要注意以下几点：

1. 在EDC系统中设置数据点分层因素 - 性别；
2. 设置如果EDC中的分层因素不录入，则受试者编号不从EDC中自动传入RTSM里；
3. 做EDC和RTSM的分层因素关联，保证在RTSM中受试者随机时选择的分层因素和EDC中一致，如果不一致则系统不允许随机操作。

RTSM系统运转的整体工作流程如下图所示：

1. 非盲统计师上传随机表和药物表至系统中。
2. 临床供应管理员释放药盒号至中央库房，然后配置每个中心需要的药物量（根据项目实际情况）。例如下图：101临床中心的4种药物每种初始数量发送8盒，当某种药物被使用剩下2盒的时候，系统自动触发订单补充至8盒。

3. 临床供应管理员在系统中触发首次订单，后续订单系统会根据配置的药物补给量自动产生。

4. 产生的订单会以邮件的形式发送给项目组成员，包含但不限于中央库房人员-配送员，中心药房人员-药剂师，中心人员-CRA等。
5. 中央库房人员-配送员根据订单上的药盒号、地址和接收人等信息发送药物到中心。
6. 中心药剂师接收到药物后，需要根据订单上的药盒号核对收到的药物是否匹配，是否有损坏等，如果无误则可以在系统中接收订单。
7. 如药盒号不一致，需要和项目经理确认，并在系统中做相关调整，防止出现中心没有的药盒发送给受试者。
8. 如有药盒损坏，则需要药剂师在系统中把该药盒号标记为损坏，否则该药盒可能会被系统发送给受试者。
9. 当药剂师接收订单后，主要研究者(PI)可以在系统中进行随机发药操作。
10. 受试者第一次随机的时候，主要研究者(PI)选择受试者编号，选择出生日期和分层因素（要和EDC的值一致，否则无法随机）。

11. 所有操作流程中，如果发现有药物有损坏等其他情况，都可以在系统中做药物替换，系统会替换一个同组别的另一盒药。
12. 试验中心如果有多余的药物可以回收到中央库房再发送至其他中心使用。
13. 如果出现需要紧急揭盲情况，安全员和非盲统计师可以在系统中紧急揭盲。

RTSM系统除了以上功能以外，还有一些其他的功能，比如分层因素最多可设置5层，可以支持所有的步骤以邮件的形式发送给相关项目组成员，支持复杂灵活的统计设计，如自适应性统计方法等。此系统除了支持区组分层随机，也能支持Pocock & Simon动态最小化随机，Zelen动态随机等。该系统可实现EDC和RTSM的无缝衔接，以及在海外有着较为广泛的应用，可支持多种语言。

如有兴趣了解，欢迎联系我们！

参考文献：

[1]国家食品药品监管总局.药物临床试验的生物统计学指导原则. 2016

[2]国家药品监督管理局.药物临床试验随机分配指导原则（试行）. 2022

[3]陈峰等.临床试验统计学.2018

撰写：王素丽、解安翔

审核：张荔、章飞燕、张子豹