2023-04-07
小临
4月19日晚，有临医药携手CMAC成功举办“肿瘤早期临床试验的创新设计”直播，有幸邀请到领承创投合伙人张子豹先生担任主持以及三位业界大咖参与：中国药科大学理学院生物统计系主任，生物统计与计算药学研究中心主任言方荣教授、有临医药首席医学官韩海雄博士、有临医药生物统计高级总监张磊先生，从不同视角展开探讨。
TOPIC 1 肿瘤早期临床试验设计研究进展
言方荣教授
中国药科大学理学院生物统计系主任，生物统计与计算药学研究中心主任
过去十年，肿瘤早期临床试验研究领域飞速发展，为满足临床开发需求，各国监管理念也在产生不断变化，特别是中国新药审评中心出台了一系列促进早期临床试验开发的指导原则。其中对适应性设计和主方案设计的使用、基于生物标记物驱动实验的设计方法、扩展倍的研究等一系列创新性的实验设计方法，大多集中在早期的临床试验。
言教授通过Ⅰ期、Ⅱ期及主方案设计三个方面总结了过去十年肿瘤早期临床试验设计的研究进展。
Ⅰ期临床试验设计
过去在Ⅰ期剂量爬坡的探索阶段，通常会使用传统的算法设计（3+3设计）、模型设计（CRM）。但两者各有利弊，直到兼具简单易操作且统计性能优良特点的模型辅助设计出现，其中较有代表性的包括：贝叶斯最优区间设计 (BOIN)、mTPI、Keyboard 设计。
主要目的：探索 MTD、DLT、给药方式，并确定 II 期推荐剂量
BOIN设计
已获得中国CDE认可与美国FDA的Fit-for-Purpose认证
统计精准且操作性能显著优于传统3+3设计，剂量增减的决策只需依据当前剂量下的观测DLT率与预设的最优化剂量增减边界的比较。
越来越多的临床试验采用BOIN设计。截止2021年7月19日，据clinicaltrials.gov统计，已有400多例 I 期临床试验使用BOIN设计进行剂量探索。2020年9月获得FDA加速批准，用于治疗RET基因融合突变的转移性NSCLC患者的RET抑制剂普拉替尼，其I/II期临床研究（NCT03037385）的剂量探索阶段使用的就是BOIN设计。
BOIN设计现已发展出多个变种方法以应对不同的临床问题：
-针对毒性延迟效应的TITE-BOIN；
-可纳入先验信息iBOIN；
-考虑药物联合治疗的BOIN Comb；
-同时考虑毒性和有效性的U-BOIN、BOIN12等。
Ⅰ-Ⅱ期临床试验设计
新型的分子靶向药物和免疫治疗药物（如PD-1/PDL-1、CAR-T、ADC药物等）的有效性和毒性可能随剂量先增加后平稳，甚至降低，即不满足量效和量毒的单调关系，导致“先 I 期后 II 期”的传统试验设计框架不再适用，促使同时评估新药毒性和有效性的 I-II 期试验设计框架提出。
10,000个随机场景的模拟结果：
-U-BOIN和BOIN12的平均表现性能相似
-U-BOIN可以提供了MTD和OBD双重信息；而BOIN12设计探索OBD更高效
-EffTox的正确选择概率和安全性控制都略差于模型辅助设计
*3+3+CE设计是一个“先 I 期后 II 期”的传统试验设计，首先用3+3设计确定MTD，然后在MTD处采用Simon二阶段设计进行队列扩展
主方案设计
在单一方案下同事检测多种试验药物和/或多个肿瘤适应症，且无需为每次试验指定新方案的试验设计。包含篮式设计（异病同治）、伞式设计（同病异治）和平台设计（篮式设计和伞式设计的综合体，类似新药筛选）。主要关注点在于队列间的异质性、信息的借用以及I类错误的控制。
TOPIC 2 临床试验设计中BOIN的基本原理与实践操作
张磊
有临医药生物统计高级总监
2021年12月10日，袁鹰教授的BOIN设计获得美国FDA的Fit-for-Purpose认证。这是首位由华人教授发明的获得FDA官方认证的创新I期临床设计，也是继2020年12月31日纳入CDE《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》中后，BOIN设计在全球重要药品监管机构取得的又一重要认证。
剂量爬坡试验
在起始剂量到最大剂量间，一系列包括升降或保留剂量的序贯决策过程，来找到最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。（常见经典单药观察DLT）
一个好的剂量爬坡试验的设计原则：
① 有限样本量，准确找到 MTD；
② 控制疗效不足（即MTD以下）及超过耐受性（即MTD以上）接受治疗患者数量；保证有效性（即MTD）增加分配于目标剂量下的受试者比例。
剂量爬坡设计类型
贝叶斯最优区间设计, BOIN
策略
假定(λe, λd): 为在剂量水平j下提前设定的毒性概率区间，λd>λe>0 ;
第j剂量组，毒性概率的点估计为
如果p ̂_j≤λ_e，增加到剂量水平j+1;
如果p ̂_j∈(λe,λd )，保持当前剂量水平j;
如果p ̂_j≥λ_d，降低到剂量水平j-1.
毒性概率区间界值的计算：核心思想
计算的(λ_e, λ_d)使得选择剂量组犯错概率最小
Pj: 在剂量水平j下真实毒性概率 ；
ϕ_∶ 目标毒性概率
ϕ_1: 低毒性概率(underdosing toxicity rate): 意味着未达到合适治疗剂量
ϕ_2: 高毒性概率(overdosing toxicity rate) : 意味着过毒
毒性概率区间界值的计算：最优化区间
假设在剂量水平j下各个假设先验分布都相等即：P(H0j )=P(H1j )=P(H2j )；意味着π_0j= π_1j = π2j，得到使犯错概率最小的区间界值（λe ，λd）为：
区间界值（λe，λd）只与ϕ ,ϕ1, ϕ2有关，与剂量水平，入组人数均无关。
关于ϕ_1, ϕ_2的设置
1）避免ϕ_1, ϕ_2值与ϕ_非常接近，因为I期试验的样本量很小，会导致检验效能很低
2）建议ϕ_1=(1-c)ϕ_ 和 ϕ_2=(1+c)ϕ_ 其中c∈(0.3,0.5)
3）默认值ϕ_1=0.6ϕ_ ϕ_2=1.4ϕ_ 当ϕ_1=0.6ϕ_, ϕ_2=1.4ϕ_，不同目标毒性概率ϕ_下，最优化区间界值为：
试验终止条件：
-没有找到MTD：最低剂量组因毒性过大而被排除
-找到MTD:
1) 当前剂量水平接受治疗受试者人数达到预定最大值时，且根据决策表是维持当前剂量水平;
2) 达到预先设定的最大样本量
软件操作：
国外网址：https://www.trialdesign.org/
国内网址：http://trialdesign.cn/#newsSection
BOIN设计不是仅仅用软件来计算数字，对于统计师而言，还有一些设计要点需要考虑。在设计之初需要设定目标毒性率，而目标毒性率需要和申办方医学及研究者一起探讨得出。过高的目标毒性率在安全性上通不过，过低则会让申办方认为药物的疗效达不到。
设计要点：
-设定目标毒性率
-设定Cohort size (常设为3）和Cohort个数（合理设计）
-设定单个剂量组最大可评估例数（如设为9,12）
-剂量组个数。确定探索剂量水平考虑是否需要嵌入加速滴定
执行要点：
-伦理问题
-时间、成本和收益
-剂量组添加和变更
-升降剂量决策的执行流程
TOPIC 3 BOIN设计的应用及考量
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