2026-07-17
开篇：
一个让人意外的问题
某个药物刚刚跑完一个3期临床试验，主要终点的p值<0.05，HR=0.72，似乎稳稳地达到统计显著性。但监管机构审评员问了一个问题：
"这个0.72，到底衡量的是什么？"
这个问题在实际工作中很容易被忽略。大家习惯了"有效 vs 无效"的二元思维，却往往没去细想：我们的统计分析，究竟在回答哪个具体的临床问题？
这就是今天有临来雅团队和临床CRO行业伙伴想和大家聊的“估计目标”框架。
什么是估计目标？
估计目标（Estimand）这个词来源于拉丁语，意为"需要被估计的量"。在临床试验里，它其实是一个概念框架，用来把“治疗效应”这件事说明白。
2019年，ICH发布E9(R1)附录，把这个框架正式拉进监管视野。过去这几十年里，这算得上是临床统计领域对实际操作影响最深的一次文件更新。
ICH E9(R1) 将估计目标定义为由以下五个要素构成的精准框架：
前三个好理解，写方案时基本都会定。真正让很多非统计背景同事头疼，也最容易被忽视的，是第四个——伴发事件的处理策略。
伴发事件：
不能假装没看见的“插曲”
做临床的都知道，患者不会按方案写的剧本走。试验过程中总会发生各种"意外"：
这些事件，统称为伴发事件（Intercurrent Events, ICEs）。它们会直接干扰我们对治疗效应的判断。
以前遇到这种情况，常见的做法是：不管是缺数据还是停药，用LOCF（末次观测值结转）补上，然后扔进ITT集里跑个分析。
五种策略，五个不同的问题
ICH E9(R1)提出五种主要的伴发事件处理策略，我们在实际项目中需要根据试验目的来选：
1疗法策略
不管患者中途停没停药，只用实际观察到的数据。这回答的是：“不管依从性咋样，这药在真实世界里整体能带来多大获益？”这也是目前监管决策中最常被要求采用的策略。
2假想策略
假设伴发事件没发生，通过统计模型（比如多重插补、混杂校正等）去估计“如果患者一直坚持用药”的结局。它回答的是：“排除依从性干扰，这药本身的生物学效应有多大？”
3复合策略
直接把伴发事件算进终点里。比如规定“只要停药就算作治疗失败”。它回答的是：“综合看疗效和耐受性，这药整体表现如何？”
4在治策略
只分析患者真正在用药期间的数据，停药后的数据直接剔除。这回答的是：“在用药这段时间里，药物能带来多大改善？”多用于安全性或药代动力学评估。
5主层策略
只关注那些“不管分到哪组都不会发生伴发事件”的患者亚群。这回答的是：“在没有交叉污染的纯净人群中，效应如何？”实操中统计处理比较复杂，用得相对少。
举例：2型糖尿病药物试验
假设我们正在进行一项为期6个月的临床试验，评估一款新药（A药）对比安慰剂对降低糖化血红蛋白（HbA1c）的效果。HbA1c是衡量过去2-3个月平均血糖水平的关键指标，数值越低越好。
在试验过程中，一些患者因为觉得血糖控制不佳，自行增加了其他降糖药的剂量。这个行为就是一个典型的伴发事件（ICE），因为它会干扰我们判断A药本身的效果。
那么，针对这个“患者自行加药”的伴随事件，采用不同的处理策略，我们最终回答的临床问题就完全不同：
疗法策略
做法：不管患者有没有自行加药，都继续测量他们的HbA1c，并把这些数据全部纳入分析。
回答的问题：“在实际临床中，给患者开了A药（不管他们后续是否还用了别的药），最终的整体血糖控制效果如何？”这衡量的是“开出处方”这个决策带来的综合效果。
假想策略
做法：通过统计模型来估算，如果这些患者当初没有自行加药，他们的HbA1c会是多少。
回答的问题：“如果患者严格只使用A药，不联用其他药物，A药本身的降糖效果究竟有多强？” 这衡量的是A药“纯粹的生物学效应”。
复合策略
做法：把“自行加药”这个行为本身定义为治疗失败。一旦发生，该患者的疗效指标就算作最差的情况。
回答的问题：“综合考虑降糖效果和患者对单药治疗的耐受性，A药的整体表现如何？” 如果很多患者因为效果不好而加药，那这个策略下的结果就会很差。
你看，面对同一个“患者自行加药”的情况，我们选择不同的策略，最终回答的临床问题天差地别。
为什么现在必须重视？
从监管层面看
FDA、EMA包括NMPA，都已经把E9(R1)落到了实处。FDA在2021年专门发了Q&A文件，明确要求申报资料的统计分析计划（SAP）里必须写清楚估计目标以及对应的伴发事件处理策略。如果目标和最终的分析方法对不上，大概率会收到发补或者审评问询。
从研发层面看
这个框架其实是在逼着我们在写方案的第一天就达成共识：我们到底想证明什么？这不是统计师自己关起门来算数的事，而是医学、注册和统计团队必须提前对齐的科学问题。
总而言之，临床试验的终点不是跑出一个p值就万事大吉。只有把“我们要估计什么”这个前置问题想明白了，后面所有的数据分析才真正有落脚点。
免责声明
本文仅供学术科普与内部交流之用，不构成任何监管申报建议或法律意见。文中涉及的监管要求与指南，请以各国/地区监管机构发布的最新正式版本为准。在实际项目中，请结合具体适应症与试验设计，咨询专业的统计学或注册专家。统计学是一门严谨且持续演进的学科，笔者认知有限，文中如有表述不准确或待商榷之处，欢迎业界同仁留言批评指正，共同探讨。
参考文献
1. ICH E9(R1). Addendum on Estimands and Sensitivity
Analysis in Clinical Trials to the Guideline on Statistical Principles for Clinical Trials. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 2019.
2. U.S. Food and Drug Administration. E9(R1) Statistical Principles for Clinical Trials: Addendum: Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials — Guidance for Industry. FDA, March 2021.
3. European Medicines Agency. Reflection paper on estimands in oncology studies. EMA/CHMP/SAWP/483272/2021, 2021.
4. Kahan BC, Cro S, Li F, et al. Eliminating ambiguous treatment effects using estimands. American Journal of Epidemiology. 2021;189(12):1481–1489.
5. Permutt T. Estimands in clinical trials of COVID-19 treatments: Some proposals. Statistics in Biopharmaceutical Research. 2021;13(2):137–145.
