临床试验数据“四化”（数字化/标准化/智能化/自动化）系列文章（十一）

质疑管理新手段新策略

2025/07/11   刘丽娜 撰写/张荔 张子豹 审核

在临床试验中，数据核查是确保研究结果可信、保障患者安全以及符合监管要求的关键环节。数据核查是临床试验数据管理中至关重要的一环，数据核查的目的是确保数据的完整性、有效性和正确性，捕捉研究中的不一致数据以及可能的“错误”数据，这些数据通常包括：缺失数据、超正常值范围的数据、非期望数据、自相矛盾的数据。在数据核查中，质疑是识别潜在问题的重要手段。

一、质疑管理的分类与现状

（一）质疑管理的分类

• 研究者或研究者授权的工作人员应对项目数据库中提示的质疑进行审核，确认有数据差错的进行数据修正，确认数据无误的给出合理的解释说明。经过数据管理员（DM）逐条审核后，如果确认已经正确解答则关闭该质疑；如果确认问题依然存在或者出现新的数据问题，则再次向研究中心发出质疑。
• 人工质疑：尽管现代临床试验广泛采用了电子数据采集系统（EDC）和自动化数据核查工具，但这些系统无法完全替代人工的专业判断。人工质疑能够识别出那些隐藏在复杂临床背景中的数据问题，这些问题往往需要结合临床知识、研究方案和患者具体情况来判断，而这是自动化系统难以实现的。例如逻辑错误、SAE（严重不良事件）一致性核查、外部数据一致性核查、医学编码、方案偏离、编程团队在项目里程碑前进行试运行发现的数据问题、CRA（临床监查员）进行监查时发现的问题、医学监查发现的问题等。

（二）质疑管理的现状

通过对几个项目的质疑情况进行统计，汇总出现频率比较高的前4类质疑如下：

• 缺失数据：数据未录入，页面会触发缺失数据质疑，数据录入后质疑会自动关闭。
• 实验室检查中检查结果和临床意义不一致：当录入的检查结果与临床意义判断不一致时，会激活此类质疑，通常由检查结果或临床意义录入错误，或者提供的正常值范围有误导致。
• 实验室检查中临床意义判断为“异常，有临床意义”，但无对应病史/AE（不良事件）或其他说明，通过在实验室检查表单中设置与病史/AE的超链接，若满足条件，激活系统质疑，数据录入后质疑自动关闭。
• 不良事件开始/结束日期无对应实验室数据支持，此类数据通常需要人工核查，若无对应检查数据，或者数据不正确等，则人工发出质疑。

如何高效管理质疑并减少无效质疑，已成为一个待解决的重要问题。质疑发出后的反馈通常涉及两种情况：一是需要对数据进行修改以纠正错误；二是经过研究中心确认，数据本身并无错误。对于后者，若不涉及数据修改，是否可以灵活地将此类质疑“失活”，后续同类问题无需触发此类质疑，以减轻项目组的工作负担？这一策略的实施需要经过项目组的充分讨论和决策。

建立实时反馈机制对于提升数据管理效率至关重要。例如，在数据录入过程中，当数据符合预设逻辑时，系统时时唤醒质疑，以确保数据录入的准确性。这不仅能够提高研究中心数据录入的质量，还能显著减少各方在质疑处理上所花费的时间。（当前TrialMaster EDC系统已实现该功能）

此外，当同一类质疑的数量超过设定的阈值时，系统自动向项目组发送风险识别报告。这种自动化的风险识别机制能够显著提升质疑管理的效率，提供数据安全性，为项目组提供更精准的风险预警和决策支持。

二、质疑管理的新手段与新策略

（一）借助编程工具

比较常见的编程工具是SAS，数据编程人员（DBP）根据线下核查清单进行SAS编程。DM根据DBP导出的线下核查清单进行数据清理。确认需要由研究者核实或澄清的，DM团队人工逐条添加到项目数据库中；需要项目组进一步讨论解决的数据问题，通过邮件请项目组知晓并讨论，必要时召开专题讨论会。

复杂的逻辑大部分可以通过SAS编程实现，示例如下：

• AE与CM（合并用药）核查：检查AE和CM的记录是否一致，比如用药原因为AE#1，AE#1是否给予了药物治疗，以及时间是否对应……
• 肿瘤评估中，影像学检查结果和对应的肿瘤评估是否匹配。
• 是否有重复的检查，包括计划内访视和计划外访视中的重复检查。通过比对检查日期、检查项目和检查结果等信息，识别出可能的重复记录，从而避免数据冗余和混淆。
• 除了数据的核查，还可以通过SAS编程对比数据，例如，将当前数据与上一轮数据清理的数据进行对比，并通过标记（flag）来区分数据状态，如旧数据（old）、新数据（new）和更新数据（updated）。对于更新的数据点，可以进一步进行高亮显示，以便快速识别数据的变化，从而提高数据核查的效率和准确性。

通过SAS编程实现这些复杂的逻辑核查，不仅可以显著提高数据核查的效率，还能减少人工核查的误差，确保临床试验数据的高质量和可靠性。

（二）人工智能（AI）技术

人工智能（AI）技术为数据核查带来了全新的机遇，极大地提升了核查的效率和准确性。例如，在SAE一致性核查和外部数据一致性核查中，有临已开发AI小程序。以SAE一致性核查为例，数据管理员（DM）只需要在开发出的小程序中根据模板结合实际项目内容修改匹配规则，然后将EDC数据、安全性数据库数据以及匹配规则分别上传至小程序，小程序会自动输出核查结果，并将核查结果以固定形式的质疑（不一致时）输出。DM根据输出的核查结果在EDC中发出质疑或者记录问题在《SAE一致性核查跟踪表》待项目组讨论。这一创新方法不仅显著缩短了核查时间，还有效弥补了人工核查可能存在的疏漏，为临床试验数据管理提供了有力支持。

三、未来展望

在临床试验中，质疑管理是确保数据质量的关键环节。当前，我们正站在技术革新的浪潮之巅，通过优化质疑管理流程，引入AI技术，以及优化常规核查方式，可以显著提高质疑管理的效率和准确性。未来，质疑管理将不再是一个繁琐、耗时的过程，而是一个高效、智能、精准的系统工程。它将为临床试验的成功实施提供坚实保障，确保研究结果的可信度和科学性。我们期待着这一天的到来，也坚信通过不懈的努力和创新，我们能够实现这一目标，为临床试验的发展贡献更大的力量。