2025年被视为胰腺癌治疗的转折年。随着mRNA技术、细胞疗法及靶向KRAS突变等领域的突破，肿瘤疫苗从实验室快速走向临床，多项II/III期研究数据惊艳亮相。为加速前沿成果转化、推动全球研发协同，有临医药医学总监李晓梅博士于4月23日19:00开启专题直播，深度解析胰腺癌疫苗临床进展与国际化战略布局，吸引了众多业内人士。

李晓梅博士以一组触目惊心的数据拉开序幕：

流行病学：中国胰腺癌发病率以每年1.5%递增，2030年预计年死亡病例将突破12万；

治疗现状：R0切除患者3年生存率仅43%，晚期患者中位OS不足1年；

基因特征：98%胰腺癌存在KRAS突变，60%表达Claudin 18.2，靶向治疗需求迫切。

“胰腺癌的异质性、免疫抑制微环境及KRAS等基因突变，是治疗失败的三大核心原因。” 李晓梅博士指出，肿瘤疫苗通过激活特异性T细胞应答重塑肿瘤微环境，有望突破传统治疗局限，为长期生存带来可能。

三大疫苗技术路径与临床突破

1.RNA疫苗：新抗原导向的个体化免疫治疗

• BNT122（Cevumeran）：基于患者肿瘤突变定制的mRNA疫苗，联合mFOLFIRINOX方案用于术后辅助治疗。

II期研究数据：中位无病生存期（DFS）达21.4个月，较传统方案（12.8个月）提升67%，3年OS率43.2%；

机制优势：通过脂质体纳米颗粒递送20个新抗原，激活CD8+ T细胞靶向清除微转移灶；

挑战：个性化制备周期长（6-8周），成本高昂（单患者费用超10万美元）。

2. 树突细胞疫苗：自体免疫的强化防御

• MesoPher：自体树突细胞负载肿瘤抗原，术后辅助治疗降低复发风险。

I/II期数据：2年无复发生存率（FFS）64%，总生存率83%；

创新设计：静脉与皮内双途径接种，增强抗原呈递广度；

局限性：需患者自体细胞制备，规模化生产难度大。

• PEP-DC1（瑞士研究）：个性化多肽负载树突细胞，联合PD-1抑制剂与化疗。

早期结果：化疗后接种疫苗组T细胞应答率81%，DFS较对照组延长5.2个月。

3. 多肽疫苗：KRAS突变导向的机制性突破

• TG01/GM-CSF：针对KRAS突变（G12D/V/R）的7种多肽疫苗，联合吉西他滨辅助治疗。

生存数据：中位OS达33.1个月，KRAS突变患者3年OS率52%；

免疫应答：94%患者产生特异性T细胞反应，DTH阳性率81%。

• ELI-002：靶向KRAS G12D/G12R的AMP-CpG复合疫苗。

术后MRD阳性患者：接种后ctDNA清除率68%，6个月无复发率76%。

中国力量：本土创新与临床研究进展

李晓梅博士重点分享了国内团队的突破性探索：

• 瑞金医院（沈柏用团队）：个性化新抗原mRNA疫苗（NCT06577532）联合PD-1抑制剂，用于晚期胰腺癌一线治疗，初步ORR达28%，疾病控制率65%；
• 华西医院（吴泓团队）：新抗原RNA疫苗联合化疗（NCT06344156），针对术后高危患者，6个月复发率较传统方案降低40%；
• 浙江人民医院（刘洋团队）：基于肿瘤微环境调控的GM-CSF疫苗（NCT04810310），显著提升CD8+ T细胞浸润，2年OS率51%。

“中国已启动16项胰腺癌疫苗临床研究，覆盖术后辅助至晚期一线治疗。尽管多数处于早期阶段，但本土化创新正加速追赶全球步伐。”

全球化战略：从研发到落地的全链条赋能

中国创新药企"出海"需求激增，李晓梅博士结合有临医药的国际化实践，提出四大协同策略：

• 中美双报IND提速：通过AI驱动的中英双语资料生成与eCTD提交，将IND审批周期缩短30%，成本降低35%
• 创新型设计致胜：单药与联合药物开发同时布局，可采用灵活试验设计（如早期研究中剂量回填，篮子设计，适应性设计等），助力更快更早拿到较多临床数据，更早一步推进关键注册研究。 
• 全球临床试验管理：国际品牌EDC系统Trial Master支持多国数据实时同步，远程监查工具降低40%的跨境管理成本
• 生态协同：与跨国药企、海外CRO及研究中心成为战略伙伴，共建“研发桥”，2025年已签署多项海外战略合作协议和项目订单

有临医药将持续深化"全球协同+本地深耕"的双轮战略，同步引进海外优质品种，加速本土创新产品国际化业务合作进程。

挑战与未来：科学转化与商业落地的关键命题

• 生物标志物困境：如何精准筛选疫苗获益人群？现有KRAS突变、Claudin 18.2表达等指标预测价值有限；
• 联合治疗优化：疫苗与化疗、免疫检查点抑制剂、TME调节剂的序贯方案仍需探索；
• 可及性鸿沟：个性化疫苗的高成本如何破解？模块化新抗原库与通用型疫苗或是方向；
• 监管协同：全球临床试验数据互认、适应症外推标准亟待统一。

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互动问答

Q1：为什么胰腺癌疫苗的研发面临较大挑战？

• 肿瘤内在机制：

KRAS突变驱动免疫逃逸：约90%胰腺癌存在KRAS突变，其下游信号（如自噬、PD-L1表达）抑制T细胞功能，削弱疫苗疗效。

低肿瘤突变负荷（TMB）：胰腺癌基因组稳定，新抗原产生少，难以激活足够免疫反应。

肿瘤微环境（TME）抑制（文档1）：

富含免疫抑制细胞（如MDSC、Treg）、高基质密度（如胶原蛋白）阻碍T细胞浸润。

免疫检查点（如PD-L1、CTLA-4）表达上调，抑制T细胞活性。

疫苗类型局限性：

传统疫苗（如全细胞疫苗）抗原覆盖不全，易引发免疫耐受；核酸疫苗虽具潜力，但临床数据有限。

胰腺癌疫苗研发困难主要源于肿瘤内在的KRAS突变和低TMB导致新抗原不足，以及免疫抑制性TME的物理和分子屏障。此外，现有疫苗类型在抗原设计、递送效率及联合治疗策略上仍需优化。

Q2：mRNA疫苗相较于传统胰腺癌疫苗有哪些优势？

• 抗原设计精准性：

可基于患者肿瘤突变组定制疫苗，靶向新抗原（如KRAS G12D），避免无效抗原干扰。

支持编码多表位蛋白，覆盖肿瘤异质性。

• 免疫激活机制：

同时激活先天免疫（通过PRR识别mRNA）和适应性免疫（CD8+ T细胞、抗体），突破传统疫苗单一机制局限。

低剂量即可诱导高强度免疫应答（如小鼠模型中显著延长生存期）。

技术优势：

• 快速生产：mRNA可在数周内合成，适应肿瘤快速进展需求。
• 安全性高：无整合风险，可重复接种；临床试验中未报告严重毒性（如NCT03948763）。
• 联合治疗潜力：可协同PD-1抑制剂或化疗，增强疗效。

mRNA疫苗在胰腺癌治疗中的优势包括：

精准性：个体化设计靶向新抗原，突破传统疫苗的广谱低效问题；

双重免疫激活：协同先天与适应性免疫，克服肿瘤免疫逃逸；

技术优势：快速迭代、低毒性和联合治疗兼容性，为突破胰腺癌免疫抑制微环境提供新路径。

Q3：胰腺癌疫苗未来的方向是什么?

胰腺癌疫苗的未来发展方向将围绕克服其免疫原性差、肿瘤异质性强和微环境抑制等核心挑战展开。

个性化疫苗：精准打击肿瘤特异性抗原​：​​

• 全外显子组+RNA测序​：通过高通量测序识别肿瘤特异性突变，结合生物信息学工具预测高亲和力MHC结合肽。
• 动态监测与调整​：利用液体活检（ctDNA）实时追踪肿瘤进化，动态更新疫苗靶点，应对克隆演变。案例​：个性化Neoantigen疫苗（如RO7198457）联合FOLFIRINOX和免疫检查点抑制剂（ICI）的I期试验中，50%患者产生新抗原特异性T细胞应答（Nature, 2023）。
• 广谱靶点​：开发针对KRAS G12D/V突变、端粒酶（hTERT）、MUC1等共享抗原的疫苗，扩大适用人群。

​ 联合疗法：打破免疫抑制微环境​

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）​​：​PD-1/PD-L1抑制剂​：解除T细胞耗竭（如GVAX联合伊匹木单抗的II期试验显示生存期延长趋势）。
• CTLA-4抑制剂​：增强初始T细胞活化（如ipilimumab联合化疗的III期试验探索中）。
• 抗VEGF药物​：抑制血管生成，增强DC迁移（如贝伐珠单抗联合GVAX的II期试验）。
• STING激动剂​：​STING通路激活​：诱导I型干扰素分泌，激活DC（如ADU-S100联合放疗的I期试验）。

尽管挑战重重，但mRNA疫苗、Neoantigen疫苗和联合疗法的突破已为胰腺癌治疗带来曙光，未来有望将其从“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，实现长期生存获益

Q4: 免疫原性差会产生很大问题，如何提高免疫原性？

优化抗原选择：靶向肿瘤特异性抗原（TSA）​，由肿瘤特异性突变产生，无中枢免疫耐受，可激活强效T细胞反应。如：mRNA-5671/V941（靶向KRAS G12D/V/R突变）联合帕博利珠单抗的I期试验显示安全性，并诱导T细胞应答（NCT03948763）。个性化Neoantigen疫苗（如RO7198457）联合FOLFIRINOX和阿替利珠单抗的I期试验中，50%患者产生新抗原特异性T细胞（NCT04161755）

共享肿瘤抗原：适用于低TMB肿瘤，如端粒酶（hTERT）、MUC1、WT1。如结合佐剂（如GM-CSF）增强抗原提呈；使用长肽疫苗（SLP）促进DC交叉呈递（如GV1001联合GM-CSF的I/II期试验）

联合免疫治疗：​联合免疫检查点抑制剂解除T细胞抑制（如PD-1/PD-L1、CTLA-4阻断）；

重塑微环境：联合抗血管生成药物改善T细胞浸润；联合基质降解酶​​破坏致密基质（如透明质酸酶PEGPH20）等。

小临贴心提示

感谢收看有临直播并积极参与互动的观众，本次20位获奖名单已产生（我们将通过公众号后台与您联系），礼品也会于下周一寄出。更多精彩活动，欢迎持续关注！