细胞因子释放综合征(CRS) ：是一种全身性炎症反应，其特征是免疫细胞被激活后释放大量细胞因子，表现为大量促炎症的细胞因子水平急剧升高导致一系列临床表现的综合征，起初也被归纳至细胞因子风暴综合征中（CSS）。CRS最早在20世纪90年代初抗移植排斥反应药OKT3（CD3单抗）的使用中被发现。

CRS主要与免疫治疗有关，如单克隆抗体、细胞因子、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等。CRS常见于CAR-T或单抗/双抗药物尤其是淋巴细胞相关性抗体的治疗中，患者多为血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，也可偶见于实体肿瘤或非肿瘤（如器官移植）患者。随着新药研发进展，CRS已成为临床试验从业者和临床医生必须理解和管理的重要问题。

CRS的出现时间和严重程度可能取决于个体差异、不同疾病类型、预处理方案等多种因素。在CAR-T细胞疗法中，CRS通常在治疗后的第1周内发生，具体可能在1至14天之间，极少数情况下可能在17天后发生。CRS的发生与T细胞与靶抗原的结合、增殖和功能反应有关。在使用单克隆抗体治疗时，CRS的症状可能在输注后的1~2小时内出现，如果及时停止输注并使用抗组胺药和糖皮质激素，症状可以减轻。

一、CRS发生机制

激活的T细胞或免疫细胞的溶解会释放干扰素-γ（IFN-γ）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α），导致巨噬细胞、树突状细胞、其他免疫细胞和内皮细胞的激活并进一步释放促炎细胞因子。巨噬细胞和内皮细胞会产生大量的白介素-6（IL-6），以正反馈循环的方式激活T细胞和其他免疫细胞，导致细胞因子风暴。

图1 CRS发生机制

二、CRS临床表现

包括发热、缺氧、可能伴有头痛、意识模糊、呼吸困难、低血压等症状。受影响的身体系统可能包括心血管、消化、神经、呼吸系统和血液系统等。严重者可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。详见表1和图2。

表1：CRS常见的症状和累积器官

图2 CRS常见的症状和累积器官

三、CRS分级

目前 CRS 分级系统较多，其中ASTCT分级系统应用最为广泛，CSCO指南推荐使用该分级系统。CRS 相关的器官毒性可根据 CTCAE V5.0进行分级，但不影响 CRS分级。

例如：受试者体温39℃，因缺氧需要低流量吸氧，低血压但是无需血管升压药，但是AST升高达1000u/L，＞20倍ULN，此时CRS按照ASTCT分级为2级，AST升高按照CTCAE分级为4级。

表2 CRS分级

四、CRS推荐处理方法

对于 CRS管理，建议参考已发布的治疗指南，但研究者可根据其所在中心的最佳疗法视需要对其进行修改。

表3 CRS处理措施

需要注意的是，托珠单抗单次治疗最大剂量为800mg，可重复给药。治疗后24小时 CRS 无改善甚至加重，应升级至下一级处置措施。

在CAR-T或单/双抗等血液肿瘤临床试验中，我们需要将CRS作为重点关注的AE，了解CRS常见的症状和表现，并且在方案中明确CRS的预防措施、分级和不同级别CRS处理措施，尽量把CRS的风险降到最低。

参考文献：

[1] .Shimabukuro-Vornhagen et al. Cytokine release syndrome .Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2018) 6:56.

[2] D.W. Lee et al.ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome andNeurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 25 (2019) 625-638.

[3]CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病指南2024.

撰写：白丹丹

审核：李晓梅